Will Turner y Elizabeth Swann se van a casar, pero ambos son hechos prisioneros por Lord Cutler Beckett y acusados de haber liberado al capitán Jack Sparrow. Para salvar su vida, Will tendrá que encontrar a Jack y conseguir su misteriosa brújula, que esconde un gran poder además de la clave de una deuda de sangre del pirata con un temible y siniestro Davy Jones, el legendario capitán del barco fantasma El Holandés Errante.
Cuando Jack Sparrow (Johnny Depp) vuelve a encontrarse con una mujer a la que había conocido años atrás (Penélope Cruz), no está seguro de si se trata de amor o si ella es una estafadora sin escrúpulos que lo está utilizando para encontrar la legendaria Fuente de la Juventud. A todo esto, Jack es capturado por el Queen Anne's Revenge, el barco del temible pirata Barbanegra (Ian McShane), que lo obliga a unirse a su tripulación, lo que le hará vivir una inesperada aventura en la que no sabe quién le inspira más miedo si Barbanegra o esa mujer que regresa del pasado.
El capitán Jack Sparrow se enfrentará a un grupo de piratas-fantasma comandados por una de sus viejas némesis, el terrorífico capitán Salazar, recién escapado del Triángulo de las Bermudas. La única posibilidad de Sparrow para salir con vida es encontrar el legendario Tridente de Poseidón, un poderoso artefacto que le da a su poseedor el control de los mares
Siguiendo la estela de lo sucedido en “Piratas del Caribe: el cofre del hombre muerto”, nuestros héroes, Will Turner y Elizabeth Swann, se han aliado con el capitán Barbossa para buscar y liberar al capitán Jack Sparrow del poder de Davy Jones. Mientras el Holandés Errante y la Compañía de las Indias Orientales causan estragos a lo largo de los Siete Mares, Will y Elizabeth navegan hacia Singapur, donde deben enfrentarse al astuto pirata chino Sao Feng. Ahora, en los mismísimos confines de la tierra, todos ellos deben elegir un bando en la batalla final, ya que no sólo sus vidas y fortunas, sino también el futuro de la piratería clásica, pende de un hilo.